Что такое лимфома Ходжкина (ЛХ)?
Среди всех онкологических заболеваний лимфатической системы, стоит отдельно отметить Лимфому Ходжкина. Её особенностью есть то, что она часто вовлекает в процесс именно вторичные лимфоидные органы, такие как селезенка.
Чаще всего, она начинается с простого доброкачественного процесса, что, при отсутствии лечения, быстро перерастает в злокачественную форму. Но все же, при полноценной диагностики и профессиональной терапии, поддается лечению и несет благоприятный прогноз.
Также Лимфому Ходжкина называют: лимфогранулематоз или болезнь Пальтауфа-Штернберга
Чаще всего диагностируется в юношеском и молодом возрасте. Врачи выделяют 2 периода жизни, когда возможно развитие болезни:в юности (от 14 до 35 лет) и у пожилых людей (после 55 лет).
Больше случаев лимфогранулематоза встречается у представителей мужского пола. А у детей до года жизни, ЛХ не было зарегистрировано.
Клиническая форма лимфогранулематоза является уникальным злокачественным новообразованием благодаря нескольким ключевым характеристикам.
Во-первых, В-лимфоидная опухоль не имеет такой резкой потери фенотипа В-клеток. Другие лимфомы обычно сохраняют большинство типичных свойств их клеточного происхождения. Хотя были идентифицированы несколько факторов, которые вносят вклад в это репрограммирование. Но явления, которые запускают этот процесс, все еще не исследованы полностью.
Во-вторых, хотя и нарушение контроля сигнальных путей является ключевой особенностью всех лимфом, конститутивная дерегуляция присутствует только при Лимфоме Ходжкина и не проявляется при других лимфоидных злокачественных новообразованиях.
В-третьих, клеточные взаимодействия с неопухолевыми элементами важны для других новообразований. Степень клеточной инфильтрации с участием многих различных типов клеток и сходство микросреды с воспалительной реакцией необычны для лимфомы Ходжкина. Возникает картина, когда специфические клетки действуют как главные регуляторы хронического воспалительного ответа и активируются множественные и разнообразные сигнальные пути, управляя окружением, которое способствует распространению клеток и ухудшает иммунный надзор за ними. https://www.nature.com/articles/nrc2542
Многие факторы могут ухудшить прогноз для пациентов, в том числе и наличие системных симптомов (повышение температуры, ночное потоотделение, резкая потеря веса при нормальном питании), большое количество лимфатических узлов и средостения, а также проблемы с системой гемостаза.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1003733
Кроме того, усложнить лимфогранулематоз на начальных стадиях, могут такие клинические ситуации:
— если у родственников первой или второй линии были случаи лимфогранулематоза;
— влияние плохой экологической среды (контакт с испарениями, химикатами и т.д.);
— некоторые инфекционно-воспалительные заболевания (вирусы гепатитов, мононуклеоз, Эпштейна Барра);
— радиационные и другие облучения;
— беременность;
— пожилой возраст;
— наличие иммунодефицитов;
— недавняя трансплантация органов;
— системные и аутоиммунные болезни (артриты, волчанка, зоб);
— ЛХ с затянутым процессом и вовлечением узловых лимфоцитов.
Точная этиология болезни Пальтауфа-Штернберга еще до конца неизвестна.
Лимфогранулематоз может развиться достаточно остро, когда болезнь проходит этап от развития онкологии до ее терминальной стадии, всего за пару месяцев — год. Существует и хроническая Лимфома Ходжкина, она характеризуется достаточно медленным и затяжным процессом, с регулярными периодами обострения и ремиссии симптомов.
Таким образом, у ЛХ отмечают следующие стадии заболевания:
- Местная. Лимфогранулематоз поразил всего лишь одну группу лимфатических узлов, размещенные в одном месте или один из органов.
- Регионарная. В процесс втянуто уже большое количество узлов (больше двух групп), или целого органа с его лимфатическими узлами. Но все они находятся с одной стороны диафрагмы (сверху или снизу).
- Поражение двух и более групп узлов с одной стороны диафрагмы или одного экстралимфатического органа и их лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы.
- Генерализованная. Пораженные лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы, возможно задействование селезенки и/или соседних органов.
- Диссеминированная. Кроме лимфатических узлов, заболевание распространяется на большинство внутренних органов: костный мозг, почки, печень, кишечник и другие.
Патофизиология
Впервые о лимфогранулематозе было полноценно описано в 1832 году. Причина и механизм её появления, еще долго оставалась загадкой для врачей. И только в течение последнего десятилетия была обнаружена B-клеточная природа патогномоничных клеток Ходжкина и Рида-Штернберга (в зарубежной литературе они называются HRS), а также несколько рецидивирующих генетических повреждений. Со временем появилось научное обоснование развития ЛХ из-за вируса Эпштейна-Барра.
Пусковым элементом в очаге поражения является полиморфно-клеточные гранулемы, что и состоят из различных компонентов (зрелые и незрелые лимфоциты, фибробласты и много других клеток) Между ними находятся опухолевые клетки Березовского-Штернберга (БШ) и клетки Ходжкина (КХ).
Отдельной чертой лимфогранулематоза есть то, что атипичные клетки БШ, составляют достаточно маленький процент, от всех клеток опухоли.
Ячейки пролиферации чередуются с разрастанием соединительной ткани различной степени зрелости и очагами некроза.
Опухолевые клетки Ходжкина, а также многоядерные Березовского-Рида-Штернберга могут быть обнаружены в образцах опухоли при классической форме заболевания.
Клетки Ходжкина — крупные одноядерные с хорошо заметным ядром. В цитоплазме диагностических клеток Березовского-Штернберга, образующихся из вышеуказанных путем эндомитоза, содержится два и более ядра. Они могут отличаться значительной атипичностью и полиморфизмом. Но типичными считают гигантские формы с двумя зеркально расположенными в цитоплазме ядрами, каждое из которых содержит одно большое ядро.
Клетки Березовского-Штернберга и Ходжкина могут встречаться и при других неходжкинских лимфомах, а также при некоторых реактивных изменениях лимфоидной ткани. Поэтому при установке диагноза лимфогранулематоза необходимо учитывать наличие диагностических опухолевых клеток среди соответствующего реактивного окружения.
Как классифицируют лимфому Ходжкина?
Современная, официальная классификация ВОЗ выделяет две формы лимфогранулематоза. Первая — это классическая ЛХ, которая встречается в 95% всех диагностированных случаях, вторая — нодулярная лимфома с преобладанием В-лимфоцитов. Их разделили в зависимости от морфологических различий, клинического течения и иммунофенотипа опухолевых клеток.
В свою очередь, классический вариант, врачи разделяют еще на четыре клинических подтипа:
- Лимфоцитарное преобладание. При гистологии архитектоника узла частично или полностью стерта. Присутствует пролиферация лимфоцитов и гистиоцитов.
- Нодулярний склероз. Самый распространенный вариант в мире. Характеризуется своеобразным расположением волокон коллагена, что делят узел на участки, и наличием “лакунарных клеток”.
- Смешанно-клеточный вариант. Многочисленные клетки Ходжкина и Березовского-Штернберга. Участки пролиферации чередуются с разрастаниями соединительной ткани, местами наблюдается некроз.
- Лимфоцитарное истощение. Подразделяется на 2 подтипа — диффузный склероз (наличие грубых разрастаний, тяжей соединительной ткани и небольшое скопление клеток) и ретикулярный тип (большое количество клеток Березовского-Штернберга).
Классический тип, богатый лимфоцитами, представляет собой новую субстанцию, которую можно распознать только с помощью иммуногистохимической диагностики клеток Ходжкина и Березовского-Штернберга (HRS). Молекулярный анализ согласуется с разделением лимфомы на две группы, перечисленные выше.
Опухолевые клетки являются клональными и обычно происходят из В-клеток. В редких случаях — из Т-лимфоцитов. Ходжкинские и неходжкинские лимфомы В- и Т-клеточной систем также могут возникать из общих клеток происхождения. Эти результаты предполагают, что будущие принципы классификации лимфомы Ходжкина должны учитывать не только морфологические и фенотипические характеристики, но и механизмы трансформации, которые еще предстоит исследовать.
Клинические проявления
Лимфома Ходжкина обычно проявляется типичной безболезненной лимфаденопатией, которая может быть обнаружена при самообследовании пациентом, на профилактических осмотрах, либо с помощью методов визуализации, выполненных для диагностики других заболеваний.
Лимфогранулематоз поражает преимущественно лимфатические узлы переднего средостения и имеет тенденцию распространяться из одной группы на соседнюю с ней группу узлов. Чаще всего поражаются преваскулярные и паратрахеальные лимфатические узлы. Кроме того, наблюдается увеличение тимуса (у 30% больных). Поражение легких (10-15%) всегда сопровождается лимфаденопатией в их корнях.
Течение лимфогранулематоза может быть доброкачественным на протяжение многих лет, и пациент даже не будет догадываться о своей болезни.
А иногда может протекать остро, с яркой симптоматикой, и даже заканчиваться летально уже через пару месяцев.
Помимо лимфаденопатии у пациентов могут быть общие симптомы интоксикации, такие как:
— волнообразная или постоянная лихорадка выше 38°С;
— общая слабость постоянная усталость;
— обильное и беспричинное потоотделение;
— необоснованная потеря массы тела на 10% и более, на протяжении 6 месяцев;
— кожный зуд;
— сплено- и гепатомегалия.
Могут присутствовать симптомы, которые возникают из-за увеличения лимфатических узлов — одышка, кашель, дискомфорт в брюшной полости, метеоризм, запоры, нарушение мочеиспускания.
В настоящее время врачам не составляет труда поставить диагноз лимфомы Ходжкина. Знание характера распространения заболевания с упорядоченным прогрессированием через группы лимфатических узлов облегчает своевременную диагностику, определение стадии и планирование лечения.
Диагностика
После тщательного сбора анамнеза, осмотра пациента, пальпации лимфатических узлов, врач направляет пациента на основные лабораторно-инструментальные методы диагностики лимфомы Ходжкина:
- общий анализ крови (анализ будет изменен в сторону нейтрофилия, эозинофилия, лимфоцитопения, тромбоцитопения, нормоцитарная анемия);
- трепанобиопсия костного мозга (наличие лимфоидных клеток);
- гистологическое и иммуногистохимическое исследование лимфоузла (рекомендовано забор целого л/у) или другого пораженного участка;
- другие лабораторные исследования (возможно повышение активности ЛДГ и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, повышение СОЭ, гипергаммаглобулинемия, снижение уровня альбумина);
- визуализационные исследования позволяют увидеть увеличенные л/у. ПЭТ-КТ, КТ с контрастированием (шеи, грудной клетки, брюшной полости и малого таза), рентгенография органов грудной клетки.
Диагноз лимфомы Ходжкина может быть установлен на основании результатов биопсии лимфатического узла при гистологическом исследовании с обязательным выявлением «диагностических» клеток Березовского-Штернберга (БШ) и определением типа лимфогранулематоза.
При наличии клеток Ходжкина (КХ), но при отсутствии хотя бы одиноких экземпляров клеток БШ, диагноз лимфогранулематоз нельзя считать достоверным.
Для типичных клеток БШ характерны следующие особенности: большие размеры в диаметре от 25 мкм до 80 мкм, имеют 2 и более округлых или овальных ядер с большими ядрышками. КХ — клетки — предстадия БШ — одноядерные, которые по структуре почти не отличаются от обычных клеток БШ. КХ самостоятельного диагностического значения не имеют, поскольку встречаются и при других опухолевых заболеваниях.
Методы радиологической визуализации имеют значительную роль в диагностике и оценке эффективности лечения лимфомы Ходжкина. Позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография (ПЭТ/КТ) является относительно новым методом комбинированной визуализации. Обеспечивает получение данные как о морфологических изменениях, так и о функциональных (метаболических) характеристиках опухоли. Этот метод, в отличие от других, имеет большую чувствительность при обнаружении новообразований и дает возможность на ранних этапах оценивать степень ответа на терапию. С его помощью можно дифференцировать фибронекротичкую рубцовую ткань от опухоли. Метод ПЭТ/КТ включен в европейские протоколы лечения лимфомы и рекомендован в унифицированных клинических протоколах Украины.
Прогноз
На начальных стадиях заболевания, при условии применения современных и эффективных методов лечения, в 90% случаев возможно достичь долговременной ремиссии и хорошего качества жизни. А это может быть равноценно полному излечению.
Но необходимо учитывать, что на прогноз влияет пол, возраст, а также стадия, гистологический вариант, наличие симптомов интоксикации, размеры опухоли и гематологический статус, иммунофенотип клеток БШ и КХ. Без интоксикации течение болезни может быть неопределенно долгим, а с ее появлением — прогноз резко усугубляется, продолжительность жизни ограничивается одним или несколькими годами.
Поэтому, каждый год, необходимо профилактически сдавать общеклинические анализы и проходить осмотр врача, который пальпирует лимфоузлы.
Лечение лимфомы Ходжкина
Лечение пациентов с лимфомой Ходжкина на ранней стадии — одна из историй успеха современной онкологии. Сегодня более 90% таких пациентов проживают в течение как минимум 5 лет после постановки диагноза, независимо от их клинических характеристик. А результаты лечения настолько хорошие, что клинические испытания сейчас сосредоточены на минимизации интенсивности терапии для того, чтобы избежать поздних, потенциально смертельных исходов и токсических эффектов.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1003733
Более чем через столетие после того, как Томас Ходжкин впервые описал лимфогранулематоз, который теперь носит его имя, он считался неизлечимым. Открытие лучевой терапии в качестве метода лечения в начале 20-го века привело к долгосрочному выживанию без рецидива у некоторых пациентов.
Лучевая терапия использовалась для лечения локализованных заболеваний с 1940-х годов, а в 1960-х годах были введены эффективные комбинированные режимы химиотерапии. Последние три десятилетия получают постоянное улучшения результатов до такой степени, что лимфома Ходжкина теперь является одной из самых излечимых из всех злокачественных новообразований. С улучшением выживаемости и расширенным периодом наблюдения, актуальность вызванных лечением поздних эффектов стала очевидной, и современные терапевтические стратегии должны полностью учитывать эти эффекты. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0140673603127778
Исход пациентов со всеми стадиями лимфомы Ходжкина значительно улучшился за последние несколько десятилетий. Это в основном связано с использованием адаптированных к риску методов лечения с использованием интенсивных полихимиотерапевтических режимов в сочетании с другими методами. Пациенты с ранней благоприятной или неблагоприятной (промежуточной) стадией заболевания получают соответственно два или четыре цикла химиотерапии с последующей лучевой терапией (20–30 Гр).
Лимфома Ходжкина на поздней стадии лечится более агрессивно, используя от шести до восьми курсов химиотерапии. Эффективность консолидирующей лучевой терапии для пациентов, у которых проявляется полный ответ после одной только химиотерапии, все еще неизвестна. Основной задачей ближайшего будущего станет разработка стратегий, снижающих позднюю заболеваемость и смертность, но сохраняющих эффективность существующих схем. Сегодня для лечения лимфомы Ходжкина используются современные диагностические методы и стратегии лечения, а также ряд новых методов для улучшения долгосрочных результатов и качества жизни пациентов.
После достижения ремиссии больному необходимо оставаться под присмотром и постоянным наблюдением своего лечащего врача для предотвращения возможности рецидивов заболевания. Правильно подобранная тактика лечения позволит существенно продлить жизнь пациенту.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1470204503013202